隨著醫(yī)藥工業(yè)的快速發(fā)展，對(duì)藥用輔料的質(zhì)量要求越來(lái)越高。傳統(tǒng)的羥苯丙酯合成工藝存在收率低、純度不高等問(wèn)題，難以滿足藥用級(jí)產(chǎn)品的質(zhì)量要求。因此，研究開(kāi)發(fā)高效、環(huán)保的羥苯丙酯合成工藝具有重要的現(xiàn)實(shí)意義。本文旨在探索優(yōu)化羥苯丙酯的合成工藝，提高產(chǎn)品收率和純度，為工業(yè)化生產(chǎn)提供參考。

 

　　一、合成方法

 

　　藥用羥苯丙酯的合成主要通過(guò)對(duì)羥基苯甲酸與正丙醇的酯化反應(yīng)實(shí)現(xiàn)。酯化反應(yīng)是有機(jī)合成中重要的反應(yīng)類型之一，其基本原理是羧酸與醇在酸性條件下脫水生成酯。本實(shí)驗(yàn)采用對(duì)羥基苯甲酸和正丙醇為原料，在催化劑作用下進(jìn)行酯化反應(yīng)，合成路線如圖1所示。

 

　　實(shí)驗(yàn)所需主要試劑包括：對(duì)羥基苯甲酸(分析純)、正丙醇(分析純)、濃硫酸(98%)、對(duì)甲苯磺酸(分析純)、無(wú)水碳酸鈉(分析純)等。主要儀器設(shè)備有：集熱式恒溫加熱磁力攪拌器、旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀、高效液相色譜儀、熔點(diǎn)測(cè)定儀等。

 

　　基礎(chǔ)合成步驟為：在裝有溫度計(jì)、分水器和回流冷凝管的250mL三口燒瓶中，依次加入對(duì)羥基苯甲酸、正丙醇和催化劑，加熱攪拌反應(yīng)一定時(shí)間。反應(yīng)結(jié)束后，冷卻至室溫，用碳酸鈉溶液中和至pH7-8，分離有機(jī)相，水洗至中性，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾除去過(guò)量正丙醇，得粗產(chǎn)品。粗產(chǎn)品用乙醇-水重結(jié)晶，得到白色針狀晶體，即為羥苯丙酯。

 

　　二、工藝優(yōu)化研究

 

　　為提高羥苯丙酯的合成收率和產(chǎn)品質(zhì)量，本研究對(duì)反應(yīng)條件進(jìn)行了系統(tǒng)優(yōu)化，考察了催化劑種類、反應(yīng)溫度、反應(yīng)時(shí)間和物料摩爾比對(duì)反應(yīng)的影響。

 

　　在催化劑篩選實(shí)驗(yàn)中，比較了濃硫酸、對(duì)甲苯磺酸、固體強(qiáng)酸等不同催化劑的催化效果。結(jié)果表明，對(duì)甲苯磺酸的催化效果佳，不僅收率高，而且后處理簡(jiǎn)單，產(chǎn)品色澤好。這可能是因?yàn)閷?duì)甲苯磺酸酸性適中，既能有效催化反應(yīng)，又不會(huì)導(dǎo)致副反應(yīng)的發(fā)生。

 

　　反應(yīng)溫度對(duì)酯化反應(yīng)的影響顯著。實(shí)驗(yàn)考察了60℃、70℃、80℃、90℃四個(gè)溫度條件下的反應(yīng)情況。隨著溫度升高，反應(yīng)速率加快，收率提高。但當(dāng)溫度超過(guò)80℃后，收率增加不明顯，且可能導(dǎo)致產(chǎn)品色澤加深。因此，選擇80℃為最佳反應(yīng)溫度。

 

　　反應(yīng)時(shí)間優(yōu)化實(shí)驗(yàn)顯示，反應(yīng)初期收率隨時(shí)間延長(zhǎng)而快速增加，4小時(shí)后收率變化趨于平緩。綜合考慮生產(chǎn)效率和經(jīng)濟(jì)性，確定最佳反應(yīng)時(shí)間為4小時(shí)。

 

　　物料摩爾比實(shí)驗(yàn)表明，適當(dāng)增加正丙醇用量有利于提高收率，但過(guò)量會(huì)增加后處理難度。n(對(duì)羥基苯甲酸):n(正丙醇)=1:1.5時(shí)，既能保證較高收率，又不會(huì)造成原料浪費(fèi)。

 

　　三、結(jié)果與分析

 

　　在優(yōu)工藝條件下(n(對(duì)羥基苯甲酸):n(正丙醇)=1:1.5，對(duì)甲苯磺酸為催化劑，80℃反應(yīng)4小時(shí))，羥苯丙酯的收率達(dá)到92.3%。產(chǎn)品經(jīng)高效液相色譜分析，純度超過(guò)99%，熔點(diǎn)96-98℃，與文獻(xiàn)值相符。

 

　　與傳統(tǒng)工藝相比，本優(yōu)化工藝具有以下優(yōu)勢(shì)：(1)采用對(duì)甲苯磺酸代替濃硫酸作為催化劑，減少了設(shè)備腐蝕和環(huán)境污染；(2)反應(yīng)條件溫和，副反應(yīng)少，產(chǎn)品純度高；(3)后處理簡(jiǎn)單，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

 

　　通過(guò)紅外光譜和核磁共振氫譜對(duì)產(chǎn)品結(jié)構(gòu)進(jìn)行了確證。IR譜圖中在1690cm-1處出現(xiàn)強(qiáng)吸收峰，為酯羰基的特征吸收；1HNMR譜中δ7.8和δ6.8處的兩組雙重峰為苯環(huán)質(zhì)子信號(hào)，δ4.1處的三重峰為與氧相連的亞甲基質(zhì)子信號(hào)，δ1.7處的多重峰為亞甲基質(zhì)子信號(hào)，δ0.9處的三重峰為甲基質(zhì)子信號(hào)，這些特征峰與羥苯丙酯的結(jié)構(gòu)吻合。